La estabilidad de un medicamento es la capacidad que tiene dicho medicamento o principio activo de mantener por un determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad existentes.
Sin embargo, la fecha de caducidad de un medicamento es el periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mínimo del 90 % del principio activo sin que se aprecien modificaciones físicas en el desarrollo o crecimiento microbiano.
Se deben identificar los factores que pueden hacer que se pierda la estabilidad. Estos factores son: tiempo, luz, oxígeno, humedad, condiciones del medio de la disolución como el pH, agitación, fuerza iónica. También influyen las sustancias que acompañan al principio activo, como los excipientes y aditivos.
Como ya hemos mencionado la estabilidad de un medicamento es la propiedad de dicho medicamento contenido en un envase de mantener durante su tiempo de almacenamiento y uso las características, físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas en los límites especificados. Esta estabilidad va a depender fundamentalmente de las condiciones de almacenamiento.
Durante la fabricación de la forma farmacéutica se deben realizar estudios de calidad, para lograr una composición equilibrada, con la finalidad de mantener las propiedades terapéuticas deseadas durante toda la vida útil del medicamento.
Se realizan pruebas en el medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento, en estas pruebas se deben mantener las características, físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas dentro de los límites
especificados, bajo la influencia de diversos factores ambientales como temperatura, humedad y luz.
Los factores que pueden influir en la estabilidad de los medicamentos pueden agruparse en 2 bloques:
INCOMPATIBILIDAD ENTRE LOS COMPONENTES DE LA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA.
Son incompatibles:
CONDICIONES AMBIENTALES:
DESARROLLO MICROBIANO.
La posibilidad que un medicamento tiene para que en su interior se desarrollen microorganismos, influye en su estabilidad. La presencia de dichos microorganismos genera una clasificación de los medicamentos según la posibilidad de que éstos crezcan:
🢭 Colirios y preparados oftálmicos.
🢭 Inyectables.
🢭 Para heridas y quemaduras.
🢭 Desinfectantes quirúrgicos.
🢭 Preparados dermatológicos
🢭 Preparados óticos
🢭 Preparados nasales.
🢭 Preparados vaginales.
🢭 Sólidos orales: < 1000 ufo/g; < 100 hongos, ninguna salmonella ni E. coli.
🢭 Líquidos orales: < 1000 ufc/g, < 100 hongos, ninguna salmonella ni E. coli, ni Pseudomonas ni estafilococos.
HUMEDAD.
Puede provenir del proceso de fabricación de las materias primas o del medio ambiente. La humedad provoca: alteración de las formas sólidas por acción hidrolizante, oxidación y crecimiento microbiano. Se debe controla la humedad del ambiente y el envase.
TEMPERATURA.
🢭 Fusión de supositorios
🢭 Evaporación de preparados
líquidos.
🢭 Sedimentación de fármacos.
OXÍGENO.
LUZ.
🢭 Perdida de la eficacia terapéutica.
🢭 Productos de degradación tóxicos que generen riesgos para el paciente.
A continuación, vamos a desarrollarlas un poco más a fondo.
INESTABILIDAD QUÍMICA
Los mecanismos de degradación química más importantes son los siguientes:
HIDRÓLISIS
La hidrólisis es un tipo degradación (o rotura de la molécula) que involucra la descomposición del principio activo por una reacción con el solvente presente. En la mayor parte de las ocasiones el solvente es agua, pero puede ser también alcohol etílico o propilénglicol. En definitiva, sustancias hidrófilas.
La hidrólisis se puede evitar:
OXIDACIÓN
La oxidación es el proceso de pérdida de electrones por parte de una molécula. En la mayoría de los casos esta pérdida se produce con la participación del oxígeno. Las reacciones de oxidación son un factor importante de inestabilidad de los fármacos
La oxidación se puede evitar:
DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICA O FOTÓLISIS
La luz del sol o la luz artificial es responsable de la degradación de algunas moléculas de los fármacos. Estas reacciones se asocian comúnmente a las de oxidación.
La fotólisis se puede evitar:
POLIMERIZACIÓN
La polimerización es un proceso químico, por el cual, mediante calor, luz o catalizadores enzimáticos, se unen varias moléculas de un compuesto generalmente no saturado llamado monómero para formar un complejo, de moléculas de elevado peso molecular y de propiedades distintas, llamadas macromoléculas o polímeros.
DESCARBOXILACIÓN
La descarboxilación es una reacción química en la cual un grupo carboxilo es eliminado de un compuesto en forma de dióxido de carbono o anhídrido carbónico (CO2).
La descarboxilación se ve favorecida por pH extremos y temperaturas elevadas.
REACCIONES DE MAILLARD
Reacciones de Maillard, también conocidas como pardeamiento no enzimático, son reacciones que se producen entre grupos de azúcares y proteínas cuando se someten a altas temperaturas. Como resultado de esta reacción, se generan unas sustancias denominadas melanoidinas que son de color pardo, otorgando esta coloración al elemento alterado.
RACEMIZACIÓN
Consiste en la transformación de una molécula en su enantiómero, es decir, en otra molécula igual, que solo difiere en la capacidad de refractar la luz. Se dice que los enantiómeros son imágenes especulares (del espejo) no superponibles. Lo curioso de este proceso es que un enantiómero y su pareja, pueden diferir mucho en el grado de actividad biológica. Un ejemplo sería el Ketoprofeno y el Dexketoprofeno.
DESCOMPOSICIÓN ENZIMÁTICA
Degradación producida por enzimas presentes en el producto o aportados por bacterias
INESTABILIDAD FÍSICA
POLIMORFISMO
Cuando una sustancia cristaliza, puede hacerlo adquiriendo distintas formas. A cada una de esas formas de cristalización de un mismo compuesto se les llama polimorfos. Se preparan por cristalización del fármaco a partir del uso de solventes y condiciones diferentes.
Cada polimorfo puede tener diferencias importantes en cuanto a sus parámetros fisicoquímicos, como la solubilidad y el punto de fusión. Por ello, la conversión de un polimorfo en otro, en un medicamento, puede ocasionar cambios drásticos en él.
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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO, CONSERVACIÓN Y CONTROL DE PRODUCTOS VAPORIZACIÓN
Algunos fármacos y sus coadyuvantes farmacéuticos poseen suficiente presión de vapor a temperatura ambiente como para que se evaporen a través de los constituyentes de su envase. Esta es una de las razones para la pérdida del principio activo. La adición de macromoléculas como el polietilenglicol o la celulosa microcristalina puede ayudar a la estabilización de alguno de los compuestos evitando este proceso.
Uno de los ejemplos de medicamento que más sufre este tipo de reacción de inestabilidad es la nitroglicerina. Incluso guardando los comprimidos sublinguales en contenedores herméticos, varios estudios han demostrado que parte del PA se volatiliza y se distribuye de forma desigual.
ENVEJECIMIENTO
Este es un proceso en que los cambios por desintegración o disolución de las formas dosificadas alteran las propiedades fisicoquímicas de los ingredientes inertes o el principio activo. Estos cambios son función de la edad del medicamento, trayendo consigo cambios en la biodisponibilidad.
ADSORCIÓN
La adsorción es el fenómeno por el que partículas de pequeño tamaño quedan adheridas a superficies mediante atracciones electroestáticas. Es un fenómeno bastante frecuente entre algunos PA y el plástico que los alberga. Algunos ejemplos pueden ser la insulina o el diazepam.
INESTABILIDAD BIOLÓGICA
Dentro de este apartado hay que hacer referencia al análisis de dos fenómenos:
Sin embargo, la que más nos interesa por su repercusión es la inestabilidad microbiológica.
Para evitar ese crecimiento de microorganismos, se deben, por un lado, controlar los factores que influyen en dicho crecimiento, y por otro, añadir conservantes a la preparación.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL CRECIMIENTO MICROBIANO
Actividad de agua: Los MO necesitan agua para desarrollarse. Por ello, a mayor contenido en agua de un medicamento, mayor probabilidad de que se contamine. Además, esa agua supone mayor riesgo de contaminación cuanto más “libre” se encuentre. Es lo que se denomina Actividad de agua. El agua libre de un medicamento, no asociada a otras estructuras (como fibras o proteínas) y que está totalmente disponible para ser utilizada por los MO. Así, por ejemplo, un comprimido será menos susceptible de ser contaminado que una suspensión oral, ya que tiene menor actividad de agua.
Temperatura: Cada microorganismo tiene un rango de temperatura de crecimiento óptimo. Según la capacidad de adaptación a la temperatura los microorganismos pueden ser:
Este factor se controla mediante el control exhaustivo de temperaturas, de lo cual se hablará más adelante en esta misma unidad.
pH: La mayoría de las bacterias presentan un pH óptimo de crecimiento comprendido entre 6 y 8. Cuando ese pH se modifica, (especialmente hacia pH ácidos) el crecimiento microbiano disminuye o incluso desaparece.
Por ejemplo, en medicamentos con pH menor a 4 no se produce crecimiento de microorganismos patógenos. Sin embargo, hay ciertos microorganismos denominados halotolerantes, que sí son capaces de desarrollarse en pH por debajo de 6.
Disponibilidad de nutrientes: Los microorganismos necesitan una fuente de nutrientes para poder desarrollarse. Cuanto más accesibles estén esos nutrientes en el medicamento, mayor será el crecimiento microbiano en él. Por ejemplo, los jarabes, al disponer de una elevada concentración de glucosa, son muy susceptibles de ser contaminados, ya que esa glucosa es utilizada como nutriente por los microorganismos.
CONSERVANTES ANTIMICROBIANOS
Están perfectamente regulados en cuanto a su utilización. Se debe tener en cuenta su concentración, su olor y sabor (en formas orales) y su compatibilidad con el resto de los ingredientes del medicamento.
La fecha de caducidad de un medicamento hace referencia a la estabilidad del fármaco en su envase o recipiente original, no abierto ni manipulado y en condiciones de conservación adecuadas. El consumo del medicamento antes de esa echa nos garantiza su seguridad, calidad y eficacia. Este dato se establece en base a estudios de degradación que establecen el período concreto de estabilidad dentro de su envase original, por lo que no deben conservarse en otros recipientes.
Legalmente, los medicamentos tienen establecidos un límite máximo de caducidad de 5 años. Algunos medicamentos tienen una caducidad inferior a esos 5 años y en su cartonaje llevan impreso un símbolo que lo indica (reloj de arena).
Dentro de las propiedades que podrían afectarse cuando se alcanza la fecha de vencimiento, encontramos las siguientes:
Tabla 1: Consecuencias de alcanzar la fecha de caducidad
Propiedades | Consecuencias |
Químicas | Cada ingrediente activo puede varias su integridad química y la potencia declarada |
Físicas | Pueden alterarse algunas propiedades físicas originales apariencia, uniformidad, disolución, color, etc |
Microbiológicas | Pueden afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento bacteriano |
Toxicológicas | Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación de productos tóxicos |
El tiempo de conservación se determina siempre en relación con la temperatura de almacenamiento. Si los lotes de un producto tienen diferentes características de estabilidad, el tiempo de conservación propuesto deberá basarse en la estabilidad del menos estable, a menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera.
Por ejemplo, si al realizar el estudio de estabilidad de los comprimidos de Ibuprofeno 600 mg, uno de los lotes obtiene un periodo de caducidad de 3,5 años y otro lote un periodo de 2 años, se deberá establecer como periodo de validez el menor obtenido, es decir, 2 años.
Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las características físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas del medicamento, según sea necesario se evalúan con vistas a establecer un tiempo de conservación preliminar.
Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, las recomendaciones relativas a las condiciones de almacenamiento. Algunas de las más frecuentes son las siguientes:
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